تبدیل سلولهای بنیادی به سلاحی برای جنگ با دیابت

11 دسامبر 2019- دیابت بی شک به یکی از بزرگترین چالش های سلامتی در دوران مدرن تبدیل شده است. براساس آخرین اطلاعات سازمان بهداشت جهانی از هر یازده نفر یک نفر از بیماری دیابت رنج می برد و براساس آخرین داده های منتشر شده، این بیماری عامل اصلی 1.6 میلیون مرگ در سال 2016 بوده است.از آن زمان دیابت به عنوان یكی از چهار بیماری مهم غیر واگیر( در كنار سرطان ، بیماریهای تنفسی و قلبی عروقی)، معرفی و توسط مقامات بهداشتی جهان مورد توجه قرار گرفته است.

در حقیقت دیابت به اشکال مختلفی به وجود می آید. دیابت نوع1به دلیل یک واکنش خود ایمنی که سلولهای تولید کننده ی انسولین به نام سلولهای بتا در پانکراس را از بین می برد، ایجاد می شود. از طرف دیگر، دیابت نوع 2به دلیل عدم توانایی سلول ها در پاسخ به انسولین بروز می کند. یک نوع نادر و کمتر شناخته شده ی دیابت، به نام دیابت مونوژنیک وجود دارد که ناشی از جهش در یک ژن واحد است.

دکتر Adrian Teo ، محقق اصلی موسسه بیولوژی مولکولی و سلولی(IMCB)، گفت: با گذشت زمان، نارسایی سلولهای بتا در پانکراس و مرگ این سلولها یک عامل مشترک برای همه انواع دیابت است. در حالی که چاقی یک عامل مهم در ابتلا به دیابت در غرب است، عامل اصلی این بیماری در آسیا به طور کلی نارسایی سلولهای بتا در لوزالمعده است. اگرچه داروهای فعلی دیابت می توانند به کنترل قند خون برای مدت طولانی کمک کنند، اما آنها درمانی برای این بیماری نیستند و حتی سلامت سلولهای بتا را در لوزالمعده بهبود نمی بخشند.

به همین دلیل تیمTeo از قدرت سلولهای بنیادی برای مهار معضل دیابت استفاده کرد. برخلاف اکثر سلولهای بدن، سلولهای بنیادی توانایی خود تجدیدی دارند و می توانند به انواع مختلفی از سلولها از جمله سلولهای بتای پانکراس تمایز یابند. از این رو، سلولهای بنیادی به طور بالقوه می توانند برای جایگزینی سلولهای بتا در بیماران دیابتی و بازیابی انسولین و تنظیم قند خون، مورد استفاده قرار گیرند.

به جای تکیه بر جنین به عنوان منبع سلولهای بنیادی، محققان تیم دکتر Teo از سلول های خون و فیبروبلاست های( نوعی از سلولها در پوست) بیماران دیابتی استفاده کرده، و سپس آنها را به سلول های بنیادی پرتوان القایی (hiPSCs) تبدیل نمودند. پس از آن، با استفاده از روش ویرایش ژنی، به اصلاح جهش های مرتبط با دیابت یا انواع ژنها در اینhiPSC ها قبل از تمایز آنها به سلول های بتا و پیوند مجدد به بیماران پرداختند.Blaise Su Jun Low ، دانشجوی دکترای آزمایشگاه دکتر Teo، گفت: این روش به طور بالقوه امکان ایجاد تعداد نامحدودی از سلولهای بتا پانکراس را برای جایگزینی سلولهای ناکارآمد در لوزالمعده فراهم می کند. از آنجایی که به بیماران، سلول های خودشان پیوند زده می شود ، احتمال رد پیوند کمتر است.

فراتر از درمان جایگزینی سلولی، hiPSCs همچنین به روشن شدن مکانیسم های اساسی مولکولی بروز دیابت کمک نمود. گروه تحقیقاتی Teo ازhiPSC های بیماران مبتلا به دیابت MODY[1]- یک زیر گروه دیابت مونوژنیک- استفاده کردند تا بفهمند چگونه شبکه های خاص ژنی توسعه و رشد لوزالمعده و کبد را کنترل می کنند. هر دو عضو(لوزالمعده و کبد)، برای متابولیسم طبیعی گلوکز بسیار مهم هستند.

این مجموعه ی آزمایشی گسترده به شرح زیر بود: ابتدا، محققانhiPSC های بیماران MODY را به آندودرم foregut و پیش سازهای لوزالمعده ی انسان متمایز کردند،- قسمت هایی از جنین انسانی که درنهایت به لوزالمعده و کبد و سپس به سلول های شبیه به سلولهای بتا در لوزالمعده تبدیل می شوند-. سپس الگوی بیان ژناین سلولها(MODY hiPSC-derived foregut endoderm, pancreatic precursors and betalike cells) را با افراد عادی مقایسه نمودند.

با این رویکرد، تیم Teo کشف کرد که جهش در ژنی به نام HNF4A منجر به کاهش بیان کلی ژن های مشخص کننده ی لوزالمعده و رشد کبد در بیماران MODY 1 می شود. دکترTeo خاطرنشان کرد: این کشف با استفاده از مدلهای موش امکان پذیر نبود، زیرا در موشها، برخلاف وضعیت موجود در انسان، وجود یک نسخه ی جهش یافته ازHNF4A ، موجب ابتلا به دیابت نمی شود.

دکتر Teo توضیح داد: در حال حاضر، بیش از 14 شکل MODY وجود دارد که هرکدام در اثر جهش در یک ژن متفاوت ایجاد می شوند( به عنوان مثالHNF4A ،HNF1A ، PAX4  و INS). جالب توجه اینست كه تغییرات ژنی موجود برای بسیاری از این ژنهای MODY با دیابت نوع 2 ارتباط دارد. دکتر Teo افزود: بنابراین یافته های بیماران MODY ممکن است، به پاتوفیزیولوژی T2D نیز مرتبط باشد.

علاوه بر این، با استفاده از hiPSCs به عنوان بستری برای غربالگری ژنتیکی، محققان می توانند بیماران را برای درمانهای مختلف بهتر طبقه بندی کنند. در عین حال، اهداف دارویی جدید بر اساس چنین غربالگریهایی، قابل شناسایی هستند. این امر، ایده ی پزشکی دقیق برای دیابت را به واقعیت نزدیک می کند، دیگر یک راه حل برای همه بیماران اعمال نمی شود، و داروها بر اساس نقایص ژنتیکی اساسی که برای هر فرد دیابتی منحصر به فرد است، تجویز می شوند.

استفاده از hiPSC در غربالگری ژنتیکی و کشف دارو برای دیابت در حال حاضر در بسیاری از آزمایشگاه ها در سراسر جهان در حال انجام است. از طرف دیگر، درمانی که شامل جایگزینی hiPSC بجای سلولهای بتای ناکارآمد است، هنوز راهی طولانی برای تایید و استفاده در کلینیک ها در پیش دارد.

دکتر Teoهشدار داد که پروتکلی که برای تمایز hiPSCs به سلولهای بتای لوزالمعده بکار می رود هنوز 100 درصد کارآمد نیست، و برخی از سلولهای پرتوان ممکن است هنوز هم در بین سلولهای بتای تمایز یافته، باقیمانده باشند که تهدیدی برای موفقیت این روش محسوب می شوند. وی گفت: اگر این سلول های پرتوان تمایز نیافته به همراه سلول های بتا، به بیمار پیوند زده شوند، می توانند به یک تراتوم(teratoma) تبدیل شوند- توموری که می تواند منجر به عوارض خطرناکی شود.

دکتر Teo ادامه داد: هنوز عملکرد دقیق سلولهای بتای لوزالمعده مشتق از hiPSC به طور کامل تأیید نشده است. وی هشدار داد: آنها باید دقیقاً مانند سلولهای بتا یا جزایر بتای لوزالمعده انسان کار کنند، در غیر این صورت سطح گلوکز فرد به درستی تنظیم نشده و خطرات سلامتی هنوز بیمار را تهدید می کند.

نگرانی دیگر مربوط به ایمنی فن آوری های ویرایش ژنی مانند سیستم محبوب CRISPR / Cas 9 هنگام اصلاح جهش های مرتبط با دیابت است. به گفته ی دکتر Teo، با وجود اینکه می توان عواقب نامطلوب یا غیر منتظره ی غیر هدف گیری شده ی ویرایش ژنوم با CRISPR را برطرف نمود، استفاده از hiPSCهایی با ژنهای ویرایش شده برای جایگزینی سلولی، احتمالاً محدود خواهد بود.

علی رغم این چالش ها، گروه Teoخوش بین بوده و ناامید نشده است. دکتر Teoگفت: برای سلول درمانی مبتنی بر hiPSC، بدون هیچ ویرایش ژنومی، در حال حاضر چندین آزمایش بالینی برای ارزیابی توانایی این hiPSCها در بالغ شدن به سلولهای بتا لوزالمعده و تنظیم سطح گلوکز خون در حال انجام است. آزمایشگاه ما و بسیاری دیگر در دنیا اکنون در تلاشند تا پروتکل تمایز لوزالمعده را به منظور از بین بردن hiPSCهای باقیمانده و بهبود عملکرد سلولهای بتای مشتق شده از hiPSC بهینه سازی نمایند، به گونه ای که رفتار مشابهی با سلولهای ترشح کننده ی انسولین در جزایر لوزالمعده انسان، ارائه دهند.

برای مبارزه ی خوب با دیابت، دکتر Teoبر اهمیت همکاری نزدیک بین آزمایشگاه و درمانگاه تأکید کرد. وی گفت: ما معتقدیم همکاری با پزشکان و جراحان پیوند لوزالمعده یک الگوی برنده است که می تواند به ما در کاربردی سازی تلاشهای علمی خود به سمت ارزش نهایی درمانی برای بیماران و جامعه کمک کند.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2019-12-weaponizing-stem-cells-war-diabetes.html